Проект 25-00-038 «Изучение молекулярных механизмов опухолевой химиорезистентности к цисплатину и гемцитабину»

Аннотация проекта

Проблема роста заболеваемости и смертности от злокачественных новообразований остро стоит во всем мире. Разработка эффективных стратегий предсказания химиорезистентности до начала терапии и подходов к преодолению невозможна без понимания ее молекулярных механизмов. Однако, молекулярные механизмы химиорезистентности разнообразны и до сих пор до конца не изучены.
Они могут быть связаны с нарушениями в механизмах активации/инактивации препарата, снижением внутриклеточного уровня препарата как за счет ограничения его поступления, так и за счет увеличения его выброса из клетки, изменением мишени лекарства, активацией компенсаторных путей клеточной выживаемости, нарушением репарации ДНК и клеточной гибели, опухолевой пластичность или с влиянием опухолевого микроокружения. Чаще всего снижение чувствительности опухолевых клеток к химиопрепаратам обусловлено генетическими факторами – мутациями и амплификацией генов, эпигенетической модификацией ДНК и/или РНК. 

Нарушения в экспрессии микроРНК и мРНК коррелируют с прогрессией опухолей, в том числе с химиорезистентностью. Благодаря способности модулировать множество генов, доступности выделения из биологических жидкостей (моча, кровь и другие), высокой специфичности, микроРНК могут рассматриваться как перспективные биомаркеры для диагностики злокачественных новообразований, в том числе прогнозирования течения болезни. 

Исследования показали, что высокая экспрессия определенных микроРНК значимо коррелирует с безрецидивной выживаемостью больных раком мочевого пузыря и является независимым фактором прогрессирования. Кроме того, активно в предклинических исследованиях изучаются противоопухолевые препараты, основанные на использовании микроРНК.

Исследования показали, что высокая экспрессия определенных
микроРНК значимо коррелирует с безрецидивной выживаемостью больных раком мочевого пузыря

В ходе работы над проектом членами НУГ будут выявлены новые миРНК и мРНК, экспрессия которых коррелирует с химиорезистентностью к гемцитабину и цисплатину опухолевых клеточных линий, а также с эффективностью химиотерапии у пациентов с различными злокачественными опухолями (рака мочевого пузыря, рака поджелудочной железы и немелкоклеточного рака легкого). Будут получены и охарактеризованы не менее 2 цисплатин- и гемцитабин-резистентных клеточных линий рака мочевого пузыря путем длительного инкубирования с данными химиопрепаратами (в условиях, похожих на клинические). На основании и с использованием полученных результатов будут определены молекулярные механизмы возникновения химиорезистентности к цисплатину и гемцитабину при различных типах опухолей, включая рак мочевого пузыря, предложены пути к их преодолению.

Будут проверены следующие гипотезы: 

•  Абберантная экспрессия некоторых микроРНК и мРНК, может быть ассоциирована с эффективностью цисплатина и гемцитабина у пациентов злокачественными опухолями и цитотоксичностью препаратах на клеточных линиях in vitrо;

• МикроРНК и мРНК, абберантная экспрессия которых ассоциирована с химиорезистентностью, могут модулировать механизмы клеточной гибели (апоптоз, аутофагию, ферроптоз), а также участвовать в эпителиально-мезенхимальном переходе опухолевых клеток;

• С использованием микроРНК и мРНК, абберантная экспрессия которых ассоциирована с химиорезистентностью, можно разработать классификатор, который будет предсказывать безрецидивную выживаемость пациентов со злокачественными новообразованиями, получающих цисплатин и гемцитабин;

• Блокирование микроРНК и мРНК, абберантная экспрессия которых ассоциирована с химиорезистентностью, будет модулировать (увеличивать или снижать) чувствительность опухолевых клеточных линий к цисплатину и гемцитабину in vitro. 

  ---

   

Цели и задачи проекта

Цель проекта: изучение механизмов опухолевой резистентности к цисплатину и гемцитабину, ассоциированные с изменением экспрессии микроРНК и мРНК в опухолевых клетках.

Задачи:

1. Выявить миРНК и мРНК, экспрессия которых коррелирует с химиорезистентностью к гемцитабину и цисплатину опухолевых клеточных линий и пациентов со злокачественными опухолями (рака мочевого пузыря, рака поджелудочной железы и немелкоклеточного рака легкого);
2. Разработать классификатор, предсказывающий эффективность химиотерапии с использованием гемцитабина и цисплатина у больных злокачественными опухолями (рак мочевого пузыря);
3. Изучить мостентности выявленных миРНК и мРНК на клеточных линиях рака мочевого пузыря, в том числе созданных группой цисплатин- и гемцитабин-резистентных клеточных линий, предложить пути к их преодолению.

Форма представления результатов проекта (публикации, учебные курсы, доклады и т.д.)

• Не менее одной статьи (в соавторстве с членами НУГ, включая студентов/аспирантов) в журнале из Списка A, Списка B;
• Учебно-методическое пособие «Молекулярная онкология» (в соавторстве с членами НУГ, включая студентов/аспирантов)